A pesquisa de Sérgio Ferreira acerca de Peptídeos Potenciadores de Bradicinina (BPPs) foi retomada pelo Centro de Toxinologia Aplicada (CAT), integrante do projeto Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID), uma iniciativa pioneira da Fapesp destinada a explorar toxinas animais e microorganismos de grande interesse científico, médico, social e econômico, derivados da nossa biodiversidade. O equipe do Prof. Antonio C.M. Camargo, Diretor do CAT, patenteou recentemente (maio 2001) uma nova substância anti-hipertensiva, EVASIN, derivado também de BPP, mais seletiva que o CAPTOPRIL em sua ação, sem o efeito colateral apresentado pelas drogas captopril, enalapril, lisinopril e outras.
O professor Camargo observa que a jararaca, a mais freqüente serpente peçonhenta do Brasil, possui um veneno que é um verdadeiro coquetel de toxinas que desorganiza o sistema circulatório de sua presa. Por meio dessa propriedade, a jararaca se alimenta e se defende. “Quando analisamos esse veneno, verificamos que ele é constituído de enzimas e peptídeos que destroem o sistema de coagulação do sangue, provocam seu extravasamento para fora do sistema circulatório, causam uma grande hipotensão, provocam migração de células sangüíneas para outros tecidos, entre tantos outros efeitos”, reflete. “Graças ao isolamento e à caracterização de cada uma dessas toxinas, tem sido possível encontrar moléculas úteis para o tratamento de problemas vasculares humanos como as tromboses, a hipertensão arterial e a prevenção de metástase de células tumorais.”
Em março de 2001, o Centro de Tecnologia Aplicada (CAT) do Instituto Butantã depositou no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) um pedido de patente que poderá representar uma mudança no mercado de anti-hipertensivos, medicamentos que estão entre os mais consumidos no Brasil (12,6% do total) e cujas médias de importação são as mais caras (veja dados da Abiquif). O pedido se refere ao Evasin (nome genérico para Endogenous Vasopeptidase Inhibitor), fármaco inovador desenvolvido pela equipe do CAT, a partir do veneno de jararaca. Sendo originário de um produto natural, uma de suas grandes vantagens é a de apresentar menos efeitos colaterais. Além disso, a atividade do Evasin é mais seletiva que a do famoso Capoten (também originário das pesquisas com o veneno de jararaca) e ele poderá se tornar um forte concorrente deste medicamento, que rende anualmente US$ 5 bilhões de faturamento à Squibb.
As pesquisas que levaram ao Evasin remontam ao final da década de 40, quando os pesquisadores Wilson Beraldo, Gastão Rosenfeld e Maurício Rocha e Silva esclareceram o mecanismo que paralisa a presa da jararaca quando o veneno é inoculado. Esse veneno possui toxinas que levam à liberação de bradicinina (substância essencial ao controle da pressão arterial, de ação hipotensora), paralisando ou mesmo matando a presa. São essas toxinas, mais exatamente os peptídeos potenciadores de bradicinina (BPP), que foram isoladas por Sérgio Ferreira e sua equipe, já na década de 60, e levada pelo pesquisador ao Imperial College, de Londres, dando origem a um conhecido e “infeliz” episódio da pesquisa brasileira. Foi a partir dos BPPs que John Vane (ganhador do Prêmio Nobel) chegou à molécula que daria origem ao Captopril: a Enzima Conversora de Angiotensina II (ECA). A descoberta revolucionou o tratamento da hipertensão (e rendeu grandes lucros à indústria farmacêutica), mas seu mérito ficou todo com os ingleses. Poucos sabem das “origens brasileiras” do medicamento. O curioso é que as pesquisas sobre a ECA tenham continuado, apesar desse episódio.
O exemplo do Evasin mostra como os caminhos da pesquisa são pouco lineares e povoados de incertezas. Mas os resultados podem ser compensadores, como se prevê para este medicamento, cujo interesse terapêutico e comercial é evidente. Vale notar que o preço de uma caixa com 28 comprimidos de Capoten (marca da Squibb para o Captopril) custa R$24. O genérico do mesmo fármaco, em caixa de 30 comprimidos, custa R$ 13. Uma reportagem detalhada do funcionamento e da história do Evasin pode ser encontrada na revista Pesquisa Fapesp . O CAT é financiado, desde setembro de 2000, pelo programa de Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid), da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), com uma verba de R$ 3 milhões anuais (por um período que pode se estender a 11 anos). Além disso, para o desenvolvimento do Evasin, o Centro tem a parceria do Consórcio Farmacêutico Nacional (Coinfar), formado pelos laboratórios Biolab-Sanus, Biosintética e União Química. A titularidade da patente do medicamento é da Fapesp e do Coinfar e os dividendos provenientes de sua venda serão divididos entre estes, os inventores e o Instituto Butantã.
O mercado brasileiro de hipertensivos movimenta anualmente dois milhões de unidades, equivalentes a US$ 32 milhões. Segundo Marcio Falci, diretor médico científico do laboratório Biosintetica, a idéia é desenvolver um medicamento mais eficiente que os disponíveis atualmente no mercado. A previsão é iniciar a comercialização no País nos próximos seis anos e exportá-los. Para isso, serão investidos pelo menos US$ 70 milhôes. O projeto recebe apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e do centro de Toxinologia Aplicada do Instituto Butantã. Na fase inicial da pesquisa, foram investidos R$3 milhões. Desse valor, R$ 2,7 milhões foram financiados pela Fapesp. Segundo o médico, já foram pesquisadas quatro moléculas, batizadas evasins, provenientes do veneno da cobra Bothrop jararaca. Nos próximos seis meses, será determinada a molécula líder a ser usada para o desenvolvimento da nova classe de anti-hipertensivos. Além disso, três novos produtos foram descobertos com essas pesquisas, e já estão sendo distribuídos.
Substâncias derivadas de um quarteto improvável da fauna brasileira -jararaca, cascavel, carrapato-estrela e uma espécie de taturana- vão ser alvo de investimentos da ordem de R$ 10 milhões nos próximos dois anos. Mais da metade do dinheiro virá de um consórcio da empresas farmacêuticas nacionais, e a idéia é criar novos medicamentos contra hipertensão, dor e câncer totalmente desenvolvidos no país. O anúncio foi feito em abril de 2005 em São Paulo, por representantes do Coinfar (consórcio que reúne as empresas Biosintética Farmacêutica, Biolab-Sanus e União Química) e do Instituto Butantan, principal órgão de pesquisa envolvido no desenvolvimento dos remédios. Se alguma das novas moléculas chegar ao mercado (o que ainda deve demorar vários anos, já que nenhuma ainda passou da fase de testes em animais), cerca de 5% dos lucros serão repassados ao instituto, aos cientistas-chefes de cada projeto e à Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo), que também apóia os estudos.
Os projetos já geraram pelo menos quatro patentes (uma delas, referente ao veneno de jararaca, provavelmente vai se desdobrar em outras seis ou oito patentes), registradas no Brasil, nos EUA, no Japão e na União Européia. “Essas moléculas não são garantia de sucesso. Não sabemos se elas vão funcionar em seres humanos, se serão viáveis economicamente ou mesmo se serão capazes de enfrentar a concorrência”, ressalva Dante Alário Júnior, diretor técnico-científico da Biolab-Sanus. A história de diversos medicamentos de sucesso, no entanto, mostra que derivar remédios de substâncias encontradas em animais costuma compensar. “Temos a vantagem de lidar com moléculas que foram testadas pela evolução por bilhões de anos para agirem de forma específica”, disse à Folha o bioquímico Antonio Carlos Martins de Camargo, diretor do Centro de Toxicologia Aplicada do Butantan. É o caso do Captopril, medicamento derivado do veneno da jararaca que hoje é um dos principais a combater a hipertensão e que foi patenteado por uma empresa multinacional.
Os pesquisadores do Butantan esperam dar o troco com uma das moléculas pesquisadas. “As pessoas descobriram que o Captopril agia sobre dois sítios ativos [locais em que uma proteína se acopla a outra] praticamente idênticos, só que um deles gera uma série de efeitos colaterais. Acontece que o veneno da jararaca também possui uma molécula que age só sobre o sítio que não causa esses efeitos”, explica Camargo. Assim, um novo remédio baseado nela poderia ser bem mais preciso. No caso da cascavel, os pesquisadores estão retomando um trabalho do célebre médico Vital Brazil (1865-1950), o qual, nos anos 1920, descobriu as propriedades analgésicas do veneno da cobra. A taturana Lonomia obliqua, comum na região Sul, serve de fonte para substâncias antitrombose, que também poderão ganhar outras aplicações, segundo Camargo. Finalmente, uma molécula da saliva do carrapato-estrela é capaz de inibir um fator ligado à coagulação do sangue, mas também parece deter a formação de tumores.
Segundo o pesquisador do Butantan, como a intenção é chegar ao produto final, o acordo entre a Fapesp e o consórcio farmacêutico envolve uma avaliação semestral de como o projeto tem avançado. “Eles não poderão ficar sentados em cima da patente. E, se resolverem sublicenciá-la para uma multinacional, os direitos da Fapesp ficam preservados.” O valor normalmente estimado para desenvolver um único medicamento é de US$ 60 milhões. Marcio Falci, diretor médico-científico da Biosintética, reconhece que o investimento de R$ 10 milhões é pouco. “É pouco para o desenvolvimento total, mas vamos ajustando isso conforme o trabalho progredir”, afirma. Do montante, R$ 4 milhões virão da FINEP (Financiadora de Estudos e Projetos, órgão federal).
O novo analgésico, a partir do veneno da cobra cascavel, tem um poder de aliviar a dor 600 vezes maior que a morfina, um dos mais conhecidos medicamentos do gênero. Obtida pelo Centro de Toxicologia Aplicada do órgão, da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, a nova substância não causa dependência física, como a morfina, já que age em receptores diferentes. A substância, já testada e aprovada em ratos de laboratórios, deverá ser mais eficaz do que os analgésicos hoje existentes para aliviar dores crônicas provocadas por doenças como o câncer. “A idéia, nascida com o fundador do instituto e pioneiro no estudo de serpentes no Brasil, Vital Brazil, somente agora pôde ser colocada em prática, quando se conseguiu isolar as moléculas do veneno responsáveis pela analgesia. O próximo passo é a realização de testes clínicos, com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e do Consórcio Farmacêutico (Coinfar). A descoberta desta nova substância, extremamente potente e sem poder de dependência, pode modificar de maneira única a utilização de analgésicos em pacientes” disse o diretor do Instituto Butantan, Otávio Mercadante.
A pesquisa deverá gerar dois pedidos de patente, anuncia Robson dos Santos da UFMG, que participa, ainda, de um projeto nacional sobre a ação anti-hipertensiva de peptídeos – composto de aminoácidos presentes no veneno das jararacas. Esse projeto une Robson dos Santos, novamente, aos professores Rubén Dario e Fréderic Frézard e integra a UFMG, o CTA, o Instituto Butantã e a Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Denominado Evasin (Endogenous vasopeptidases inhibitors), o projeto de pesquisa busca o desenvolvimento de drogas baseadas na ação dos peptídeos e recupera estudos iniciados, ainda na década de 1960, pelo professor Sérgio Ferreira, da Universidade de São Paulo (USP).
O farmacologista Antonio Carlos Martins de Camargo, há oito anos diretor do Centro de Toxinologia Aplicada (CAT) do Instituto Butantã, pediu demissão do cargo em 2009. Motivo: “É irreal pensar em fazer inovação no Brasil atualmente. Você pode dar dinheiro para o melhor cientista do mundo que ele vai morrer na praia”, justificou, em entrevista exclusiva ao Estado. “Comecei a me sentir mal em mistificar uma coisa que não funciona. Não vou mexer mais com isso”, desabafa. Em oito anos, o centro recebeu US$ 11 milhões em recursos públicos da Fapesp e publicou dezenas de trabalhos científicos, segundo Camargo. O início foi ótimo, diz ele. O CAT patenteou 13 moléculas e fechou vários contratos com a indústria farmacêutica nacional para levar as pesquisas adiante e tentar transformá-las em produtos. A partir de 2005, porém, o cenário mudou. “As empresas caíram fora”, segundo Camargo, afugentadas por mudanças na legislação que minaram a segurança da propriedade intelectual privada sobre os eventuais produtos: “Quando começamos o CAT, o modelo adotado era de que a propriedade das patentes seria dividida em três partes, entre a Fapesp, o inventor principal e a empresa que investisse no projeto. Isso funcionou bem até 2004, quando aprovaram a nova Lei de Inovação e as condições exigiram que a titularidade das patentes fosse transferida da FAPESP para a instituição empregadora, que no nosso caso é o Instituto Butantã. Só que o Butantã não tem as prerrogativas para exercer essa titularidade”.
“O Butantã é uma instituição do Estado. Isso significa que as patentes que tiverem titularidade do Butantã terão de passar pelo crivo do governador e da Assembléia Legislativa para que possam ser licenciadas, vendidas ou qualquer outra coisa. Nenhuma empresa farmacêutica vai fazer um investimento nessas condições, sabendo que sua patente poderá ser anulada a qualquer momento. A partir daí ficou claro que seria muito difícil encontrar investidores interessados nas patentes do CAT”. … Antes, elas investiam uma parte, cerca de 10% do que a FAPESP investia, para o pagamento de pessoal administrativo, bolsas para técnicos e outras coisas que não podiam ser pagas pela Fapesp. Aí pararam de investir, em 2005, e o CAT sobreviveu com um pouco de recursos que economizamos e fomos gastando o mínimo necessário. Agora, o dinheiro praticamente acabou. O pesquisador explica o andamento da patente relativa ao anti-hipertensivo extraído da cascavel: “A da cascavel está com a Coinfar (um consórcio de empresas farmacêuticas nacionais). Eles não informam em que pé está o desenvolvimento, mas sei que estão investindo pesado. Essas patentes foram depositadas antes da Lei de Inovação e da transferência da titularidade para o Butantã, então elas foram negociadas diretamente com a indústria, via contratos com a FAPESP. O problema agora é para as novas patentes. No modelo proposto, não vejo como isso seja viável.”
Fonte:
http://www.comciencia.br/reportagens/biodiversidade/bio13.htm
http://www.comciencia.br/reportagens/farmacos/farma15.htm
http://www.comciencia.br/reportagens/farmacos/farma08.htm
http://www.usp.br/jorusp/jusp525/manchet/rep_res/rep_int/especial1.html
acesso em dezembro de 2001
http://www.biosintetica.com.br/servlet/biosintetica?cmd=mi_sh&id=103 http://www.biosintetica.com.br/servlet/biosintetica?cmd=mi_sh&id=148
acesso em julho de 2002
http://agenciact.mct.gov.br/index. php?action=/content/view&cod_objeto=18628
acesso em julho 2004
http://www.ufmg.br/diversa/10/patentes.html
acesso em agosto 2007
“Remédio da fauna” ganha R$ 10 milhões Autor: Reinaldo José Lopes Fonte:Folha On-Line 1/4/2005
JC e-mail 3731, de 30 de Março de 2009. ”É irreal fazer inovação no Brasil”, diz Antonio Carlos Martins de Camargo
